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Cardiotossicità correlata a Trastuzumab in seguito a chemioterapia adiuvante a base di antracicline

Trastuzumab ( Herceptin ) ha dimostrato di migliorare il decorso clinico del carcinoma mammario HER2-positivo nella condizione metastatica, adiuvante e neoadiuvante.

L'analisi congiunta degli studi National Surgical Adjuvant Breast and Bowel ( NSABP ) B-31 e North Central Cancer Treatment Group ( NCCTG ) N9831 ha mostrato che l'aggiunta per un anno di Trastuzumab alla chemioterapia sequenziale con antracicline e taxani è in grado di ridurre il rischio di recidiva di circa la metà ( hazard ratio, HR=0.48; p minore di 0.0001 ) e il rischio di mortalità di un terzo ( HR=0.67; p=0.015 ).

Un simile beneficio è stato osservato nello studio Herceptin Adjuvant ( HERA ), con pazienti assegnati in modo casuale a un anno di Trastuzumab ( o senza farmaco ), somministrato solo dopo il completamento della chemioterapia adiuvante.

In tutte queste tre prime ricerche, i benefici di Trastuzumab sono stati associati a un potenziale aumento della cardiotossicità.

L'ampio utilizzo di Trastuzumab adiuvante pone il problema di quanto sia frequente e quanto sia grave la tossicità di questo anticorpo monoclonale e di cosa possa modulare il rischio.

Il rischio di cardiotossicità grave e pericolosa per la vita con la combinazione di antracicline e Trastuzumab è risultato evidente quando hanno preso avvio gli studi di fase III con Trastuzumab adiuvante.

Per attenuare rischio cardiaco, sono stati applicati rigorosi criteri che hanno portato all’esclusione dei pazienti con maggiore probabilità di andare incontro a tossicità cardiaca. Inoltre, è stato predisposto un rigoroso, benché arbitrario, monitoraggio cardiaco, per consentire la diagnosi precoce di eventuali segnali di aumento del rischio cardiaco.
Non conoscendo l'entità del beneficio associato all’impiego di Trastuzumab, le prime regole di interruzione del trattamento hanno permesso, in alcuni studi, un aumento dell’insufficienza cardiaca congestizia e delle morti cardiache fino al 4%.

Complessivamente, gli studi disponibili hanno dimostrato che il rischio di cardiotossicità grave con Trastuzumab adiuvante è risultato inferiore alla soglia preimpostata per l'interruzione anticipata, e che la cardiotossicità correlata a Trastuzumab, in contrasto con la cardiotossicità indotta dalle antracicline, può verificarsi come un evento precoce e reversibile.
L’evento riscontrato più frequentemente è stato il calo asintomatico della frazione di eiezione ventricolare sinistra, per il quale è in gran parte sconosciuto il significato clinico a lungo termine.

Uno studio pubblicato sul Journal of Clinical Oncology, ha presentato i dati aggiornati sulla sicurezza cardiaca dei pazienti trattati con antracicline e Trastuzumab in tre degli studi clinici precedentemente segnalati eseguiti con Trastuzumab adiuvante.

In primo luogo, è stata effettuata un’analisi retrospettiva dei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia negli studi NSABP B-31 e NCCTG N9831.
I pazienti con possibili eventi cardiaci sono stati individuati dal database dello studio e riesaminati da una commissione di sei oncologi e cardiologi. Questi revisori erano indipendenti dallo studio originale e non erano a conoscenza del trattamento con Trastuzumab e della diagnosi cardiaca originale dei medici. L’insufficienza cardiaca congestizia è stata rigorosamente definita da sintomi, segni fisici, e constatazioni oggettive, ed ha incluso un calo del 10% della frazione di eiezione ventricolare sinistra o un calo a una frazione di eiezione ventricolare sinistra assoluta inferiore al 50% da angiografia con radionuclidi di tipo MUGA, ottenuta a livello locale, o da ecocardiogramma.
Questa revisione indipendente ha confermato le stime precedenti di rischio, dimostrando che l'aggiunta di Trastuzumab alla chemioterapia a base di antracicline aumenta l'incidenza dell’insufficienza cardiaca congestizia di quasi 4 volte, da 0.45% a 2%, durante un periodo di follow-up medio di 1.9 e 2.0 anni, rispettivamente.
Tra i soggetti assegnati a Trastuzumab, sono stati esaminati 133 pazienti ( 7.4% ) con possibili eventi cardiaci, tralasciandone 36 che avevano sicuramente subito un evento cardiaco.
In linea con i primi report, si è notato che la maggioranza di questi pazienti sono guariti completamente ( 55.5% ), o parzialmente ( 30.6% ).
Inoltre, la revisione indipendente ha evidenziato 3 morti cardiache ( inferiore allo 0.2% ) tra i 1799 pazienti randomizzati a Trastuzumab. Tra questi, 2 si sono verificate prima dell'inizio della cura con Trastuzumab.

Nel tentativo di sviluppare un modello di stratificazione del rischio per questi eventi avversi, l’età superiore a 50 anni ( aumento di 2.84 volte versus età inferiore a 50 anni ) e la bassa frazione di eiezione ventricolare sinistra post-trattamento con antracicline ( p=0.0106 ) sono emerse come possibili fattori di rischio per eventi cardiaci.
I pazienti con ipertensione al basale avevano un rischio maggiore di 1.89 volte di avere un evento cardiaco, anche se questo risultato non è risultato statisticamente significativo.

Un’analisi simile dello studio HERA è stata riportata sul Journal of Clinical Oncology. Come previsto, l'evento cardiaco più comune notato è stato un calo significativo della frazione di eiezione ventricolare sinistra, definita come un calo assoluto di almeno 10 punti percentuali dal basale al di sotto del 50%. Questo si è verificato nel 9.8% dei pazienti trattati con Trastuzumab, rispetto al 2.9% dei controlli.

Il significato clinico di queste riduzioni della frazione di eiezione ventricolare sinistra non è chiaro, perché esse possono essere state spurie, o almeno rapidamente reversibili, dato che meno della metà di questi pazienti complessivamente ( 4.3% complessivo ) ha confermato un evento cardiaco ( insufficienza cardiaca congestizia o secondo declino confermato della frazione di eiezione ventricolare sinistra ). Infatti, queste variazioni osservate nella frazione di eiezione ventricolare sinistra raramente si sono tradotte in insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, che si è verificata nell’1.9% dei soggetti trattati con Trastuzumab contro lo 0.1% dei controlli ( differenza 1.8% ).

In queste due ricerche, il crescente tasso di insufficienza cardiaca congestizia clinica ( 1.9% e 2% ) ad un follow-up medio di 3.6 e 2 anni dovrebbe essere considerato nel contesto del miglioramento assoluto della sopravvivenza libera da malattia a 3 anni ( 6.3 % e 11.7%, rispettivamente ) imputabile all'aggiunta di Trastuzumab adiuvante alla chemioterapia a base di antracicline.

Entrambe le ricerche hanno mostrato che questi eventi sono generalmente reversibili. Ad esempio, nel secondo studio, il 78% dei pazienti è andato incontro a un esito favorevole. La reversibilità è suggerita anche dalla constatazione che nessun caso di morte cardiaca è stato attribuito a Trastuzumab.
Ognuna di queste due recensioni indipendenti di grandi studi clinici prospettici ha fornito prova che la cardiotossicità a lungo termine con Trastuzumab dopo la chemioterapia a base di antracicline per carcinoma mammario precoce HER2-positivo è relativamente infrequente e generalmente associata ad un esito favorevole.

Se questo è rassicurante, rimangono numerosi avvertimenti e considerazioni. In queste due analisi, i casi sono stati selezionati per la revisione sulla base della cardiotossicità precedentemente documentata, e le commissioni indipendenti non hanno esaminato i dati originali di tutti i pazienti arruolati.
Sebbene sia improbabile, rimane la possibilità che altri eventi cardiaci non siano stati segnalati.

Inoltre, le commissioni di revisione indipendenti hanno valutato la reversibilità sulla base del peso delle prove disponibili, ma una valutazione prospettica di reversibilità sarebbe stata preferibile, così come l'incorporazione di un approccio gestionale standardizzato per sospetto di insufficienza cardiaca congestizia e, eventualmente, una misura della qualità di vita per determinare il vero significato clinico di questi eventi.

Sebbene il tasso relativamente costante di eventi cardiaci nello studio NSABP B-31 negli anni da 1 a 3 suggerisce come sia improbabile che un più lungo follow-up cambi il risultato di uno di questi studi, un numero relativamente piccolo di pazienti ha raggiunto i 4 anni di follow-up ( più di 500 nello studio HERA ). Dato che la cardiotossicità mediata da antracicline può verificarsi molti anni dopo il trattamento, si potrebbero ancora rilevare imprevisti effetti a lungo termine in futuro.

Entrambe le sperimentazioni si sono aggiunte agli elementi di prova che i pazienti con carcinoma mammario precoce HER2-positivo e livelli normali, al basale, della frazione di eiezione ventricolare sinistra possano essere tranquillamente trattati con una chemioterapia sequenziale di antracicline-taxani che incorpori Trastuzumab.

Rimane da verificare se diversi regimi terapeutici siano in grado di ridurre il rischio di cardiotossicità, ad esempio la terapia TCH con Docetaxel, Carboplatino e Trastuzumab ( terapia TCH ) adottata dal Breast Cancer International Research Group ( BCIRG ) 006, o anche un approccio non ancora testato come Docetaxel più Ciclofosfamide con Trastuzumab ( o altri farmaci ).
Il primo caso può essere discusso con i dati disponibili di fase III; i risultati del secondo non sono ancora stati comunicati.

Ad oggi, gli elementi di prova significativi fin qui esaminati supportano l'uso di routine di antracicline sequenziali e Trastuzumab con un basso rischio complessivo di cardiotossicità dimostrato in più di 4500 pazienti e confermato da revisioni indipendenti cardiache di quasi 3500 di questi.
La cura a base di Docetaxel, Carboplatino e Trastuzumab è una terapia alternativa, anche se è stata testata solo in un’unica prova dove non è sembrata avere efficacia inferiore ad una terapia relativamente standard con antracicline, taxani e Trastuzumab.
Tuttavia, per la terapia con Docetaxel, Carboplatino e Trastuzumab combinati non ci sono ancora dati a lungo termine sulla sicurezza cardiaca.

Un modo alternativo di inquadrare il problema è chiedersi se vi siano sufficienti prove o ragioni per abbandonare le antracicline seguite da Trastuzumab per il carcinoma mammario HER2-positivo. In alcuni casi è già stata presa questa decisione, ma vale la pena notare che i vantaggi nel continuare il trattamento in questo modo sono che esso ha offerto un vantaggio, costantemente dimostrato, riguardo alla sopravvivenza globale.

Il tasso di eventi cardiaci per le antracicline sequenziali e Trastuzumab è stato superiore al tasso per lo stesso trattamento senza Trastuzumab, ma ancora basso, e gli eventi sono stati in gran parte reversibili.
L'uso sequenziale di antracicline e taxani generici può eventualmente essere meno costoso di agenti come Docetaxel; se viene utilizzato l'approccio dose-dense, può essere più sicuro e più veloce.

A questo proposito, si è notato che a differenza di alcune aspettative prestabilite, al basale i pazienti con frazione di eiezione ventricolare sinistra normale hanno potuto essere tranquillamente trattati con chemioterapia dose-dense a base di antracicline e Trastuzumab, senza evidenza, finora, di un aumentato rischio di cardiotossicità a breve o a lungo termine.

Inoltre, l'esperienza ha dimostrato che Trastuzumab può essere abbinato sia alle antracicline che ai taxani in ambito pre-operatorio, senza aumento della tossicità a livello cardiaco. Tale constatazione è stata confermata nello studio randomizzato di fase III con Herceptin neoadiuvante ( NOAH ), in cui l'aggiunta di Trastuzumab alla chemioterapia pre-operatoria ha raddoppiato la percentuale di risposte complete, e, nonostante la concomitante terapia con antracicline-Trastuzumab, è stata associata ad un simile basso rischio di cardiotossicità.

Un altro modo di affrontare il problema è chiedersi se ci sono pazienti senza evidenti disfunzioni cardiache che dovrebbero essere scelti per un regime terapeutico disponibile con Trastuzumab adiuvante non contenente antracicline. Le relazioni attuali si aggiungono alla crescente evidenza che i pazienti anziani con funzionalità borderline della frazione di eiezione ventricolare sinistra e ipertensione al basale possono essere ad aumentato rischio di cardiotossicità, ma nessuno studio prospettico ha confrontato i regimi di trattamento in questo sottogruppo, e l'alternativa ( terapia TCH ) potrebbe o non-potrebbe essere tossica o più tossica in differenti modi in questa popolazione.
I calcoli di rischio e beneficio per questi pazienti sono impegnativi, e sono necessari biomarcatori predittivi per migliorare la stratificazione del rischio e per prevedere la cardiotossicità indotta da Trastuzumab. Purtroppo, i biomarcatori cardiaci putativi come la troponina I e la proteina C-reattiva hanno fornito risultati deludenti; pertanto ad oggi non ci sono marker sierici convalidati per cardiotossicità.

Anche se l’elevata quantità di prove derivanti da studi di controllo randomizzati, rigorosamente condotti, è a sostegno delle antracicline come elemento cardine degli attuali regimi di chemioterapia adiuvante a base di Trastuzumab, la potenziale omissione delle antracicline per pazienti adeguatamente selezionati rappresenta un importante argomento di ricerca.

Alcune analisi tissutali di sottogruppi provenienti da studi prospettici che hanno tentato di definire con maggiore precisione il ruolo delle antracicline hanno fornito risultati contrastanti: alcuni studi hanno mostrato che solo i tumori HER2-positivi abbiano tratto beneficio dalle antracicline, e altri dati hanno evidenziato che i tumori HER2-positivi non hanno tratto beneficio dall’aggiunta di antracicline.

I tentativi di omettere le antracicline dalla chemioterapia a base di Trastuzumab si sono concentrati su possibili biomarcatori come il gene alfa-topoisomerasi II ( TOPO-II ), il bersaglio putativo delle antracicline, strettamente correlato al gene HER2 sul cromosoma 17. I dati preliminari di una analisi dei sottogruppi dallo studio BCIRG 006 hanno suggerito che le antracicline possono non essere necessarie per i pazienti trattati con Trastuzumab con co-amplificazione di HER2 e TOPO-II.

Al contrario, gli ultimi dati dello studio MA5 ( National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Mammary.5 ), che ha assegnato in modo casuale i pazienti a chemioterapia con Ciclofosfamide, Metotrexato e Fluorouracile ( CMF ) o a base di antracicline, ha indicato che il beneficio fornito dall’antraciclina era limitato ai pazienti con tumori con delezioni del gene TOPO-II, così come amplificazioni. Più sorprendentemente, in un'analisi multivariata, dopo correzione per lo status di TOPO-II, i tumori HER2-positivi hanno continuato a trarre un beneficio di sopravvivenza dalle antracicline ( HR=0.44; p=0.02 ).

Le ragioni per le estese incongruenze che circondano il putativo effetto predittivo di TOPO-II sono in gran parte poco chiare. Una possibile spiegazione è che molti studi dipendevano dalla ibridazione fluorescente in situ per determinare lo status di TOPO-II, e l’ampiezza delle sonde in commercio per l’ibridazione può averne limitato la specificità.
Le tecniche ad alta risoluzione, come l’ibridazione genomica comparativa o con il metodo ROMA ( representational oligonucleotide microarray analysis ), che permettono una definizione più precisa di questi geni, hanno dimostrato che la cosiddetta amplificazione di HER2 e TOPO-II può essere molto più complessa di quanto si pensasse. In parte, l'espressione di altri geni nella stessa area sul cromosoma 17, può svolgere un ruolo importante nell’interazione di HER2 e TOPO-II, come rilevato dalla ibridazione fluorescente in situ.
Infine, è importante ricordare che TOPO-II è solo uno dei numerosi target delle antracicline nel carcinoma. Date queste incertezze, lo status di TOPO-II non può essere utilizzato per una terapia su misura, e ci sono al momento dati insufficienti per raccomandare la sostituzione delle antracicline nei regimi terapeutici di chemioterapia adiuvante. Gli studi attuali estendono questa prudenza alle impostazioni con tumore HER2-positivo in cui viene utilizzato Trastuzumab.

Un problema correlato è la definizione della durata ottimale della terapia con Trastuzumab e la potenziale interazione della durata sugli eventi cardiaci.
Nel piccolo studio FinHer ( Finland Herceptin ) l'entità del vantaggio per 9 settimane di Trastuzumab è stata simile a quella osservata in studi più ampi della durata di 1 anno.
Nello studio combinato N9831-B-31, il 29.5% dei pazienti ha interrotto l’assunzione di Trastuzumab entro la durata prevista di 1 anno per ragioni diverse dalla recidiva, rispetto a solo il 10.2% dei pazienti nello studio HERA. Nonostante questo, non c'è né una indicazione sul fatto che una breve somministrazione di Trastuzumab sia stata associata a un esito inferiore, né un cambiamento nel rischio cardiaco.

Sono in corso importanti studi, come lo studio di ridotta esposizione PHARE ( French Protocol of Herceptin Adjuvant With Reduced Exposure ), in cui i pazienti sono stati assegnati a caso a 6 mesi o a 1 anno di Trastuzumab adiuvante, e lo studio di lunga esposizione SOLD ( Synergism Or Long Duration ), in cui i pazienti sono assegnati in modo casuale a 9 settimane o a 1 anno di Trastuzumab in combinazione con chemioterapia sequenziale con taxani-antracicline.

L'incorporazione di Trastuzumab in regimi chemioterapici adiuvanti per carcinoma mammario precoce HER2-positivo è stato un avanzamento importante nella clinica. I dati a lungo termine dagli studi HERA e N9831-B-31 suggeriscono che i benefici sono durevoli e che la cardiotossicità è rara e generalmente reversibile. La conferma di una efficacia equivalente per un regime terapeutico non contenente antracicline sarà importante, come lo sarà lo sviluppo di biomarker e modelli predittivi per la tossicità. ( Xagena2010 )

Morris PG, Hudis CA, J Clin Oncol 2010; 28: 3407-3410


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